Возможности биорегуляционной терапии в лечении больных с хроническим тонзиллитом

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Для постановки диагноза хронического тонзиллита (ХТ) используют множество методик: определение ряда фарингоскопических признаков, бактериологическое исследование отделяемого лакун и поверхности нёбных миндалин (НМ), оценка гистологического строения НМ, лабораторные исследования периферической крови, измерение активного сопротивления слизистой оболочки НМ, инфракрасная спектроскопия слюны с определением ее качественного и количественного состава и др.¹ [1–6]. Однако все эти методы неспецифичны, поскольку могут отражать изменения, связанные не с ХТ, а с сопутствующими заболеваниями (например, постназальным синдромом, болезнями пищеварительного тракта, другими хроническими заболеваниями глотки, хроническим неспецифическим лимфаденитом и пр.), или вообще являться анатомическими особенностями строения НМ и пространства вокруг нее².

Целью консервативного лечения ХТ является санация НМ, восстановление их функции путем использования патогенетически обоснованных методов лечения и медикаментозных препаратов. Консервативное лечение проводится в плановом порядке курсами – в период между рецидивами острого тонзиллита/тонзиллофарингита. Основа консервативного лечения ХТ заключается в местном воздействии на миндалины (дренирование лакун НМ, очищение тонзиллярных складок, карманов от патологического экссудата и детрита) и общеукрепляющей терапии [7–9].

На сегодняшний день разработано множество методов консервативного лечения ХТ. Отмечается включение в комплексную терапию большого количества лекарственных препаратов, однако проблема консервативной терапии ХТ остается актуальной [7][10]. Разные методики лечения показывают свою эффективность и неэффективность в определенных условиях, что не отменяет поиска новых путей консервативного лечения ХТ в связи с важностью сохранения НМ [10][11].

В 2019 г. Совет Экспертов рекомендовал включить многокомпонентные биорегуляционные препараты, в частности Лимфомиозот^® (Heel, Германия), в схему лечения аденоидита, экссудативного среднего отита, фарингита, тонзиллита [12]. Учитывая все вышеизложенное, было принято решение о проведении наблюдательного открытого проспективного исследования.

Цель — оценить эффективность и переносимость многокомпонентного препарата с низкой дозировкой действующих веществ Лимфомиозот^® у взрослых пациентов с ХТ и цервикальной лимфаденопатией в реальной клинической практике.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

• оценить количество пациентов со значительным уменьшением проявления цервикальной лимфаденопатии (путем определения размера шейных лимфатических узлов) в конце исследования по сравнению с началом терапии;
• оценить количество пациентов со значительным уменьшением проявлений ХТ, определяемых врачом и пациентом после терапии ХТ в конце исследования.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Использовали следующие критерии включения:

• установленный диагноз ХТ (простая форма или токсико-аллергическая форма 1-й степени) с цервикальной лимфаденопатией (диаметр передних шейных лимфатических узлов равен или превышает 10 мм);
• получение стандартной терапии с препаратом Лимфомиозот^®или без него как часть лечения ХТ и цервикальной лимфаденопатии;
• подписанное информированное согласие до начала участия в исследовании.

Критериями исключения являлись:

• беременность и кормление грудью;
• острое инфекционное заболевание горла на момент включения в исследование;
• паратонзиллярный абсцесс;
• острый или хронический отит, аденоидит, синусит любого типа, одонтологическая инфекция, бронхиальная и легочная патология (например, бронхиты, бронхиальная астма, фиброз), туберкулез или известное аллергическое проявление в горле и/или ротовой полости;
• обструкция глотки в результате увеличенных миндалин (причина тяжелых нарушений сна, например апноэ);
• тяжелая кардиоваскулярная, почечная или печеночная патология, а также гастроэзофагеальный рефлюкс, декомпенсированный сахарный диабет, гипертиреоз, кровотечение, мононуклеоз любой тяжести или гонорея ротоглотки;
• любые другие состояния/заболевания, которые, по мнению исследователя, могут причинять вред здоровью пациента;
• хирургические вмешательства в предыдущие 6 мес или показания к операции в полости носа или околоносовых пазухах, аденотомии, тонзиллэктомии;
• неврологическая и/или психиатрическая патология (например, эпизоды депрессии);
• участие в другом клиническом исследовании в течение 3 мес, предшествующих включению в исследование;
• пациенты, являющиеся персоналом исследовательского центра, сам исследователь или его/ее близкие родственники;
• системная терапия антибиотиками, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или препаратами с иммуномодулирующей активностью в течение последних 4 нед, а также терапия местными антибиотиками, глюкокортикостероидами или иммуномодуляторами в течение 1 нед, предшествующей включению в исследование;
• тяжелые аллергические реакции (включая анафилактические) в анамнезе или известная либо подозреваемая гиперчувствительность к любому из ингредиентов препарата Лимфомиозот^®;
• заболевания печени, алкоголизм, травмы или заболевания мозга, а также другие ограничения/противопоказания к применению алкоголя (этанола);
• заболевания щитовидной железы по причине наличия йодсодержащего ингредиента в препарате Лимфомиозот^®;
• онкологические заболевания, синдром приобретенного иммунодефицита, туберкулез в анамнезе;
• COVID-19 в момент включения в исследование;
• прием препаратов, которые могут стать причиной увеличения лимфоузла (аллопуринол, атенолол, каптоприл, гидралазин, карбамазепин, фенитоин, пиримидон, пенициллин, цефалоспорины, сульфамиды, пириметамин, хинин, сулиндак, золотосодержащие препараты);
• явная дентальная патология, включая изъязвления ротоглотки с острой болью, периодонтит, периодонтальный абсцесс;
• курение 20 и более сигарет в день или наличие либо подозрение на наркотическую и/или алкогольную зависимость.

Пациенты / Patients

В исследование вошли 170 пациентов мужского и женского пола в возрасте 18–65 лет с ХТ (простая форма и токсико-аллергическая форма 1-й степени) и шейной лимфаденопатией.

До начала исследования было принято решение о включении тех больных, у которых хотя бы один из показателей размеров лимфоузлов равен 10 мм и более [13]. Однако в ходе наблюдений мы отметили, что у большого количества пациентов с выраженной клинической картиной обострения ХТ при оценке субъективных и объективных симптомов по данным ультразвукового исследования (УЗИ) размеры лимфоузлов были меньше заявленных 10 мм. Наименьший размер лимфоузлов, отмеченный нами у больных, которые по всем другим параметрам подходили для включения в исследование, составил 6,5 мм. В связи с тем, что не существует общепринятой нормы размера лимфоузлов, было принято решение о расширении критериев включения для возможности наблюдения за пациентами, у которых один из показателей размеров лимфоузлов равен 6,5 мм и более. Решение согласовано с локальным этическим комитетом.

Терапия / Therapy

Пациентам основной группы (n=85) назначали комбинированную терапию, состоящую из стандартной терапии ХТ с добавлением препарата Лимфомиозот^®. Стандартная терапия включала в себя курс промывания НМ 0,9% раствором NaCl на аппарате «Тонзиллор» (НПП «Метромед», Россия).

Пациентам контрольной группы (n=85) вместо исследуемого препарата назначали топический НПВП или фитотерапию. Выбор между препаратами в группе контроля осуществляли в зависимости от комплаентности больных к тому или иному виду терапии, поскольку оба подхода имеют одинаковый уровень убедительности рекомендаций (С).

Оценка эффективности / Evaluation of effectiveness

Сравнивали результаты терапии, полученные на 1-м визите и на 2-м визите через 12±2 дня после 1-го. На обоих визитах собирали данные анамнеза, жалобы, результаты обследования, результаты орофарингоскопии и фиксировали в карте пациента по принципу наличия или отсутствия признака. Далее на аппарате Aplio 500 (Toshiba, Япония) проводили УЗИ с указанием максимальных размеров (продольного, поперечного) цервикальных лимфоузлов справа и слева.

Также на обоих визитах с помощью специальных опросников осуществляли оценку симптомов ХТ пациентом и врачом: пациент отмечал только наличие или отсутствие признака, а врач – результат по 4-бальной шкале, где 0 соответствовал отсутствию признака, 4 – сильной выраженности признака.

В конце исследования фиксировали факты наличия и выраженности нежелательных явлений (НЯ), а также переносимость лечения. Для оценки переносимости заполняли опросники по шкале Лайкерта для пациента и врача (удовлетворенность клиническим эффектом и переносимостью терапии) и комплаентности к терапии со слов больного.

Таким образом, анализ эффективности схем лечения выполняли по следующим показателям:

• жалобы, связанные с ХТ;
• данные орофарингоскопической картины;
• оценка показателей ХТ со стороны пациента и врача;
• динамика размеров шейных регионарных лимфоузлов;
• удовлетворенность врача и пациента клиническим эффектом и переносимостью терапии.

Этические аспекты / Ethical aspects

Исследование соответствовало принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013 г.) и было одобрено независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований 28 октября 2022 г. Новая версия протокола исследования (2.0 от 1 марта 2023 г.) была одобрена 13 апреля 2023 г.

Статистический анализ / Statistical analysis

Проверку на нормальность проводили с помощью одновыборочного критерия Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Для описательной статистики приводили количество, процентную долю, среднее значение, медиану, моду, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения, верхний и нижний квартили. Анализ изменений (значимости сдвигов) количественных данных выполняли с использованием критерия Уилкоксона при ненормальном распределении, t-теста Стьюдента – для парных при нормальном распределении. Изменения (значимость сдвигов) качественного признака оценивали с помощью критерия Мак-Немара. Для анализа различий количественных данных в двух выборках применяли критерий U Манна–Уитни или t-тест Стьюдента для независимых выборок, для анализа различий качественного признака – критерий χ², для анализа значимости преобладания переменных одной выборки над другой – биноминальный критерий.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Проведен анализ эффективности схем лечения, оцененной по пяти различным показателям, полученным на 1-м и 2-м визитах.

Жалобы / Complaints

Количество всех жалоб и симптомов по данным объективного обследования на 2-м визите в группе пациентов, применявших Лимфомиозот^®, значительно снизилось (p<0,001) (рис. 1). Жалоб на боль в горле, наличия казеозного детрита в лакунах НМ, субфебрилитета, обострения ХТ и болезненности лимфоузлов при пальпации при 2-м визите выявлено не было. В группе контроля количество жалоб на субфебрилитет и артралгии значимо не изменилось (p>0,05), по всем остальным жалобам произошли достоверные изменения (p<0,001).

Данные орофарингоскопии / Oropharyngoscopy data

В группе лечения препаратом Лимфомиозот^® отмечены достоверные изменения по всем показателям орофарингоскопии (p<0,001), так же как и в группе контроля (рис. 2). По показателям рубцово-измененных НМ, валикообразного утолщения краев нёбных дужек (p=0,05 и р>0,05 соответственно) значимых изменений не выявлено в обеих группах.

Оценка симптомов ХТ / Assessment of CT symptoms

Результаты оценки симптомов ХТ врачом (по 4-бальной шкале) и пациентами (наличие/отсутствие признака) представлены на рисунке 3.

Динамика размеров шейных регионарных лимфоузлов / Dynamics of cervical regional lymph nodes size

Анализ динамики размеров шейных регионарных лимфоузлов между 1-м и 2-м визитами проводили в обеих группах отдельно, а также выполняли сравнение данного показателя в основной и контрольной группах после завершения терапии на 2-м визите (рис. 4). На фоне регресса клинической симптоматики по субъективной и объективной оценке состояния больных с ХТ (простая форма и токсико-аллергическая форма 1-й степени) в основной группе отмечено более значимое уменьшение размера цервикальных лимфоузлов по сравнению с группой контроля (p<0,01).

Удовлетворенность врача и пациентов / Satisfaction of doctor and patients

Анализ различий в степени удовлетворенности эффективностью и переносимостью терапии со стороны врача и пациентов по шкале Лайкерта между двумя группами продемонстрировал лучшую переносимость препарата Лимфомиозот^® (рис. 5). У пациентов, которые в комплексной терапии ХТ получали данный препарат, за все время наблюдения НЯ не отмечено.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Существующие в настоящее время схемы курсовой консервативной терапии не позволили окончательно решить проблему ХТ, что определяет актуальность выбранной темы [7][9].

В 2020 г. состоялся Совет экспертов, где было рекомендовано включение препарата Лимфомиозот^® в комплексное лечение ХТ [12]. Наше исследование подтвердило, что данный препарат по основным объективным и субъективным показателям позволяет достичь большей эффективности комплексного лечения, чем стандартные схемы.

Также мы оценивали размер цервикальных лимфоузлов (продольный, поперечный), увеличение которых свидетельствует о том, что в патогенезе ХТ имеет место нарушение лимфодренажной функции. Существует не так много работ, в которых проведена оценка данных проявлений заболевания в таком формате [2]. Этот признак относится к объективным, может быть измерен, что обусловливает его диагностическую ценность. В нашем исследовании в группе пациентов, принимавших Лимфомиозот^®, отмечено более значимое уменьшение размера цервикальных лимфоузлов по сравнению с группой контроля, что является важным преимуществом схем терапии с добавлением исследуемого препарата перед стандартными схемами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Анализ результатов наблюдательного проспективного исследования, проведенного на клинических базах кафедры оториноларингологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, продемонстрировал эффективность препарата Лимфомиозот^® в лечении пациентов с ХТ (простая и токсико-аллергическая форма 1-й степени).

На фоне применения препарата Лимфомиозот^® отмечается эффективное улучшение самочувствия пациентов (купирование субъективных жалоб на боль, першение, халитоз и гнойно-казеозное отделяемое в лакунах миндалин), а также снятие видимых проявлений заболевания (гиперемия и отек слизистой оболочки, отделяемое в лакунах миндалин, увеличение лимфатических узлов) через 12±2 дня. Анализ размера цервикальных лимфатических узлов показал, что прием препарата Лимфомиозот^® приводит к более эффективному уменьшению переднебоковых групп лимфоузлов шеи, чем применение фитотерапии и НПВП.

У пациентов, которые в комплексной терапии ХТ получали Лимфомиозот^®, не отмечено НЯ за все время наблюдения. При этом наблюдались высокая комплаентность к применению данного препарата и удовлетворенность как переносимостью терапии, так и клиническим эффектом со стороны и пациентов, и врача.